Mol Cancer：科学家利用细胞系模型揭示了黑色素瘤对疗法耐药的新机制

黑色素瘤是一种起源于黑色素细胞（melanocytes）的癌症，黑色素细胞负责产生皮肤色素，由于具有较高的转移率和复发率，黑色素瘤常常被称之为最致命的皮肤癌。随着全球人口老龄化的趋势，如今黑色素瘤患者的数量正在迅速增加，预计到2040年，全球每年将会有大约10万人死于黑色素瘤。

在临床实践中，黑色素瘤通常采用能抑制BRAF癌基因的靶向性疗法进行治疗，然而，对BRAF抑制剂的药物耐受性发展迅速，这就在无形中限制了这些疗法的有效性。近日，一篇发表在国际杂志Molecular Cancer上题为“Polyamine and EIF5A hypusination downstream of c-Myc confers targeted therapy resistance in BRAF mutant melanoma”的研究报告中，来自韩国科学技术研究院等机构的科学家们通过研究识别出了黑色素瘤对BRAF抑制剂产生耐受背后的新型关键分子机制，同时他们还提出了一种新型策略来开发克服这种耐受性的新型抗癌疗法。

文章中，研究人员利用对BRAF抑制剂产生耐药性的黑色素瘤细胞系模型进行研究，结果发现，AMD1基因的激活在药物耐受性的发生过程中扮演着关键角色。AMD1基因是促进细胞生长和增殖的多胺（polyamine）生物合成所必需的，有研究发现，多胺的水平在BRAF抑制剂耐受性癌细胞中会普遍升高，而通过实验研究，研究人员证实，抑制多胺的生物合成或能降低癌细胞对BRAF抑制剂的耐受性，从而导致黑色素瘤细胞死亡。

科学家利用细胞系模型揭示了黑色素瘤对疗法耐药的新机制

图片来源：Molecular Cancer (2024). DOI:10.1186/s12943-024-02031-w

此外，研究人员还揭示了癌基因c-Myc能诱发BRAF耐受性黑色素瘤中多胺生物合成水平的增加，多胺水平的增加就会增强线粒体蛋白的水平，促进线粒体的活性并促进对疗法耐受的癌细胞的增殖。研究者还将这一过程确定为驱动黑色素瘤对BRAF抑制剂耐药的核心机制，本文研究也是世界上首个确定多胺生物合成能作为黑色素瘤对BRAF抑制剂耐药原因的研究，如今研究人员还提出了一种能阻断癌细胞耐受性机制各个阶段的抗癌药物开发策略。

这项研究为后期科学家们基于调节多胺代谢开发新型抗癌疗法开辟了一扇大门，这种疗法或能用于治疗因频繁出现耐药而难以治愈的人类黑色素瘤。Kim博士表示，如今我们已经识别出了黑色素瘤药物耐受性背后的关键机制，下一步我们计划验证多胺代谢调节在其它经常与BRAF突变相关的癌症中的抗癌效应，比如结直肠癌和甲状腺癌等，从而作为药物开发工作的一部分。

综上，本文研究中，研究人员揭示了黑色素瘤中涉及多胺-EIF5A酪氨酸异构化（酪氨酸异构化）-线粒体呼吸途径赋予的BRAF抑制剂耐药背后的分子机制，这些靶点或许能作为有效的治疗靶点，从而让当前的BRAF抑制剂的治疗效应最大化。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Park, BS., Jeon, H., Kim, Y. et al. Polyamine and EIF5A hypusination downstream of c-Myc confers targeted therapy resistance in BRAF mutant melanoma. Mol Cancer 23, 136 (2024). doi：10.1186/s12943-024-02031-w